Uma descoberta que reforça o papel do diálogo celular na biologia humana pode transformar a forma como cientistas estudam o fígado e testam medicamentos. Pesquisa liderada por Christopher Zhe Wei Lee e Farah Tasnim, publicada nesta quinta-feira (30), na revista eLife, demonstra que o contato direto entre células derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) é capaz de reproduzir com maior fidelidade o funcionamento do fígado humano — inclusive suas reações imunológicas a fármacos.

O trabalho, que reúne pesquisadores de instituições como a A*STAR (Agência de Ciência, Tecnologia e Pesquisa de Singapura), a Universidade Nacional de Singapura e a Nanyang Technological University, propõe um modelo inovador de co-cultura celular. Nele, macrófagos derivados de iPSCs — chamados iMacs — são cultivados diretamente com hepatócitos também derivados das mesmas células-tronco (iHeps), permitindo uma interação bidirecional até então pouco explorada.

“O que mostramos é que o contato físico entre essas células não apenas melhora a maturação dos hepatócitos, como também induz os macrófagos a adquirirem características de células de Kupffer, que são essenciais para a imunidade hepática”, afirma o pesquisador Hanry Yu, um dos autores seniores do estudo.

Modelar o fígado humano em laboratório sempre foi um desafio. Embora células hepáticas possam ser cultivadas isoladamente, esses sistemas simplificados falham em reproduzir a complexidade do órgão, especialmente no que diz respeito às interações entre diferentes tipos celulares.

As células de Kupffer — macrófagos residentes do fígado — desempenham papel central na resposta a toxinas, inflamações e medicamentos. No entanto, sua obtenção é limitada, cara e sujeita a grande variabilidade entre doadores.

Historicamente, cientistas recorreram a macrófagos derivados do sangue periférico para substituir essas células. O problema: eles não reproduzem com precisão o comportamento das células hepáticas residentes. “Isso compromete a capacidade dos modelos in vitro de prever reações reais do organismo humano”, destacam os autores.

A inovação central do estudo está na constatação de que o contato direto entre iMacs e iHeps é determinante. Experimentos compararam esse modelo com outro baseado apenas em fatores solúveis — como meios condicionados por hepatócitos — e mostraram que a interação física gera sinais adicionais fundamentais para o desenvolvimento celular.

Os resultados são expressivos: hepatócitos cultivados com macrófagos apresentaram maior maturidade funcional, com aumento na expressão de genes ligados ao metabolismo de drogas, como o CYP2C9. Ao mesmo tempo, houve redução de marcadores de imaturidade celular, como a alfa-fetoproteína (AFP).

Do outro lado, os macrófagos passaram a expressar genes típicos de células de Kupffer, incluindo ID1, ID3 e RXRA, além de ativar vias metabólicas essenciais, como a LXR/RXR — crucial para identidade hepática.

Para avaliar a aplicabilidade do modelo, os cientistas testaram sete medicamentos conhecidos por causar — ou não — lesões hepáticas mediadas pelo sistema imune. Entre eles estavam diclofenaco, leflunomida, amodiaquina e lamotrigina.

O sistema foi capaz de reproduzir com precisão alterações na produção da citocina IL-6, um marcador inflamatório-chave. Fármacos associados à redução dessa molécula apresentaram quedas de até 65%, enquanto outros induziram aumentos de até 322 vezes.

Já nos modelos tradicionais, que utilizam macrófagos derivados do sangue, essas respostas não foram replicadas — evidenciando a superioridade do novo método.

“Isso mostra que a identidade celular correta é essencial para prever efeitos adversos de medicamentos”, afirma Florent Ginhoux, outro autor do estudo.

A relevância da descoberta é ampla. Lesões hepáticas induzidas por medicamentos — conhecidas como DILI — são uma das principais causas de retirada de fármacos do mercado e têm incidência estimada em até 19 casos por 100 mil pessoas em países ocidentais.

Com um modelo mais fiel ao organismo humano, farmacêuticas podem reduzir custos, acelerar testes e diminuir a dependência de modelos animais, que frequentemente falham em reproduzir respostas humanas.

Além disso, a tecnologia abre caminho para medicina personalizada. Como as iPSCs podem ser geradas a partir de células do próprio paciente, será possível testar como um indivíduo específico reagirá a determinado medicamento antes mesmo de administrá-lo.

Apesar dos avanços, os autores reconhecem limitações. O modelo ainda não incorpora outros tipos celulares do fígado, como células endoteliais e estreladas, o que restringe a complexidade do sistema.

Também foram analisados principalmente marcadores como a IL-6, sem aprofundar todos os mecanismos moleculares envolvidos nas respostas observadas.

Ainda assim, o estudo aponta uma direção clara: modelos multicelulares, baseados em interação direta, são o futuro da biologia experimental.

“Tecidos são mais do que a soma de suas partes. Precisamos recriar essas interações para entender verdadeiramente a fisiologia humana”, concluem os pesquisadores.

Combinando engenharia celular, imunologia e biotecnologia, o trabalho inaugura uma nova geração de modelos laboratoriais — mais próximos da realidade humana e, potencialmente, decisivos para o desenvolvimento de terapias mais seguras.